Exclusief voor Reporters Online
Terwijl zo ongeveer heel de wereld reikhalzend uitkijkt naar de eerste coronavaccins, hebben de experts op het kantoor van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Utrecht weinig tijd om uit het raam te staren. Zij zijn al maanden in touw om straks, wanneer de eerste coronavaccindossiers worden ingediend, zo snel mogelijk een oordeel te kunnen vellen.
Al toen in januari Chinese onderzoekers de genetische code van het virus deelden, startte het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de overkoepelende organisatie van Europese CBG’s, de discussie over de beoordeling van mogelijke vaccins. In februari zochten ze al contact met de mogelijke ontwikkelaars van vaccins en inventariseerden ze bij de regelgevingsautoriteiten over heel de wereld wat hun verwachtingen waren van de mogelijke vaccins. Wat zouden ze aan gegevens nodig hebben om te kunnen oordelen? Wat was realistisch om te vragen? En de ultieme vraag: wat moesten ze aan gegevens hebben om te kunnen zeggen: deze vaccins werken en zijn veilig genoeg?
Inmiddels zijn we driekwart jaar verder en worden de eerste twee vaccins, die van Pfizer/BioNtech en AstraZeneca, al in een ‘rolling review’ beoordeeld: zodra er gegevens beschikbaar zijn, stuurt de fabrikant die naar de EMA zodat de deskundigen er vast naar kunnen kijken, om straks vanaf het moment dat de resultaten van de grote studies bij tienduizenden deelnemers die nu nog lopen zo snel mogelijk klaar te zijn.
Het Utrechtse team bestaat uit beoordelaars van de studies op proefdieren en op mensen, kwaliteitscontroleurs en zogeheten post licensure beoordelaars die in de gaten gaan houden hoe het met de vaccins gaat na toelating. Ze krijgen ondersteuning van een batterij project managers. Op hun beurt houdt dit team weer contact met collega’s in andere Europese landen en elders in de wereld.
Ik sprak met een van de CBG-experts, klinisch beoordelaar Leonoor Wijnans, over hoe dat hele proces werkt, wat hun afwegingen zijn en hoe snel we zouden kunnen weten of het eerste vaccin goed genoeg is om toegelaten te worden.
Allereerst een heel basale vraag: hoe werken de verschillende CBG’s en de EMA samen? Wie keurt uiteindelijk de vaccins?
Binnen de EMA komen en werken alle nationale medicijnbeoordelingsautoriteiten in Europa samen. Die EMA kent commissies waarin deskundigen van die landen zijn vertegenwoordigd. Twee landen nemen de beoordeling van een vaccin op zich (welke dat zijn, wordt pas achteraf bekend gemaakt) en andere landen geven hen input en stellen hen vragen. Uiteindelijk draait het om een baten-risico-analyse: wegen de voordelen op tegen de (mogelijke) risico’s? Zo ja, dan geeft de EMA een positieve beoordeling op basis waarvan lidstaten het vaccin kunnen toelaten op de markt.
En voordat de EMA een ‘positieve beoordeling’ geeft, moeten alle landen het er dan mee eens zijn?
Dat hoeft niet unaniem te zijn. Je kan ook als land afwijken. Wanneer dat gebeurt wordt dat altijd gepubliceerd.
Critici wijzen er in verschillende artikelen op dat de coronavaccinstudies niet meten of ernstige COVID-19 daadwerkelijk afneemt, of sterfte, maar alleen ‘COVID-19’ in het algemeen. Ook zouden ze te weinig mensen uit risicogroepen meenemen. In hoeverre heeft een beoordelaar, zoals het CBG daarop invloed?
Er is in een vroeg stadium al contact geweest met de ontwikkelaars. Wij vragen dan: wat zijn jullie plannen? Dan geven we ook input op die plannen. Bijvoorbeeld door aan te geven wat wij relevante uitkomstmaten vinden. Er is ook een bijeenkomst van wereldwijde experts geweest waar hierover aanbevelingen zijn gedaan. Het staat de firma uiteindelijk vrij om een studie te doen zoals ze dat zelf willen, maar ze doen er wel goed aan om onze lijn te volgen.
Maar uiteindelijk wil je wel dat het vaccin dat doet waar we het meest baat bij hebben toch?
In principe willen wij dat het vaccin werkt tegen ziekte. Punt. Als het iets doet tegen transmissie van het virus, dan is dat hartstikke relevant voor de publieke gezondheid en natuurlijk is dat belangrijk voor de impact van het vaccin. Maar het is heel moeilijk om te meten in een studie. Dus op het moment dat wij zouden zeggen: je moet aantonen dat je effect hebt op transmissie en anders keuren we het niet goed, dan houdt het al heel snel op voor verschillende bedrijven. Ze nemen het wel mee in hun protocollen maar niet als primaire uitkomst. En je ziet ook in het verleden, dat wanneer voor een vaccins een effect op transmissie aangetoond is, dat na goedkeuring is gebeurd. Dan pas zie je ook de ziektelast in niet-gevaccineerden omlaag gaan.
Wat betreft je andere punt: wij willen ook heel graag dat het vaccin beschermt tegen ernstige ziekte. Dat is de meest relevante uitkomst – waarschijnlijk – maar ook dat is heel moeilijk vast te stellen in een studie omdat je dan enorme aantallen deelnemers nodig hebt. De studies die nu lopen kijken primair naar de bescherming tegen symptomatische COVID-19, ongeacht de ernst. Er wordt ook wel gekeken naar de ernstige klachten, maar om daarbij voldoende verschil aan te kunnen tonen moeten de studies waarschijnlijk nóg veel groter worden. Als je zegt: we willen dat jullie per se aantonen dat je ook beschermt tegen ernstige ziekte, dan worden die studies bijna ondoenlijk en zitten we hier over een jaar nog te praten en te wachten. Als het beschermt tegen ziekte dan is het ook wel heel aannemelijk dat er ook een zekere mate van bescherming zal zijn tegen ernstige vormen van COVID-19.
Het zou kunnen dat het vaccin juist in de kwetsbare groepen minder goed aanslaat, toch? Dan voorkom je minder ernstige ziekte dan milde COVID-19.
Het is inderdaad zo dat vaccins in ouderen vaak minder werkzaam zijn. Wat we wel hebben gedaan, is vragen aan de ontwikkelaars om zoveel mogelijk mensen uit risicogroepen mee te nemen. Wij willen zoveel mogelijk gegevens en als die er niet zijn, willen we zo transparant mogelijk kunnen zijn over wat we wel en niet weten. Dus ook of het in bepaalde groepen evenveel aanslaat.
Het kan zijn dat de tweede generatie vaccins die er ook al snel aankomt beter werkt dan de eerste. Speelt dat ook mee in jullie afweging?
In principe kijken we altijd alleen naar de data die we hebben van dat ene vaccin op dat moment. dus ja er komen waarschijnlijk nog meer vaccins en over tien jaar kan er misschien wel een nog veel beter vaccin zijn dan de huidige generatie, maar op dit moment hebben we deze. We zullen voor elk vaccin onafhankelijk een baten-risicoanalyse maken van werkzaamheid en veiligheid: wat zijn de onzekerheden, hoe zwaar wegen we die, hoe belangrijk zijn ze? De context van de ziekte wordt wel altijd meegenomen: als er geen andere middelen zijn zal je soms wat meer onzekerheid accepteren, maar dat er misschien nog meer vaccins aankomen is minder relevant.
De fabrikanten zullen de resultaten van hun vaccins zo mooi mogelijk presenteren. Hoe prikken jullie daar doorheen?
Wij kijken in principe niet naar de gepubliceerde studies maar naar de uitgebreide protocollen en resultaten. We bestuderen de plannen waarin de farmaceut die de studie heeft gedaan precies heeft uiteengezet: Wat ga je doen? Hoe ga je het doen, hoe ga je meten? Dan kijken we of ze dat inderdaad netjes hebben gevolgd en we kijken naar alle uitkomsten sowieso zoals ze gerapporteerd zijn. En dan dan zien we alles, dus we kijken naar alle verschillende berekeningen, naar alle verschillende eindpunten zoals opgewekte antilichamen, ziekte, sterfte etcetera. En we kijken ook: wat verstaan ze onder COVID-19? Alleen hoesten? Of ook meer klachten? Dat maakt ook uit. Het komt erop neer hoe sterk het effect is. En als je opeens veel variatie ziet binnen de resultaten is er vaak iets aan de hand.
De Amerikaanse FDA heeft een ondergrens voor effectiviteit van de vaccins op 50% gesteld. Geldt dat in Europa eigenlijk ook?
Dat hebben wij niet gedaan, nee, wij kijken echt vanuit de afweging tussen de risico’s en baten.
We hebben het tot nu toe vooral gehad over werkzaamheid maar bijwerkingen zijn natuurlijk ook relevant. Hoe beoordelen jullie die?
De meeste studies hebben 30.000 tot 60000 mensen. Bijwerkingen met een frequentie van één op duizend tot een op tienduizend kun je daarin detecteren. Maar daar blijft natuurlijk een onzekerheid. Dus het meest belangrijke waarin nu geïnvesteerd wordt, is dat zogeheten ‘post licensure traject’. Dus hoe gaan we die veiligheid van vaccins, ook nadat ze uitgerold worden in de gaten houden, met studies door de fabrikanten en monitoring vanuit instanties zoals de Landelijke Registratie Bijwerkingen (LAREB). Daarvoor is een groot project opgezet dat wordt gecoördineerd vanuit het UMC Utrecht.
Er is ook enige vrees dat het vaccin bij sommige mensen die de ziekte al gehad hebben, juist ergere ziekte kan veroorzaken, omdat het immuunsysteem het virus helpt in plaats van bestrijdt. Hoe kijken jullie daarnaar?
Dat is inderdaad in dierstudies met vaccins tegen SARS-CoV-1 en MERS gezien. Bij dit virus zijn er nog geen aanwijzingen voor, maar in elke stap van de ontwikkeling wordt er streng op gelet, van dierproeven tot na goedkeuring. De kans dat het speelt wordt bij elke stap kleiner, maar we moeten er op blijven letten.
Stel, er is straks een vaccin en er verschijnen allerlei spookverhalen over bijwerkingen. Hebben jullie dan nog een rol in de communicatie?
We merken dat er veel vragen en zorgen leven onder burgers. Daarom is het zo belangrijk dat we betrouwbare informatie geven over de coronavaccins. Zoals het publieke beoordelingsrapport en de bijsluiter. Op het moment dat wij op basis van bepaalde berichten denken: dit wordt gevaarlijk, er worden dingen gezegd die echt niet juist zijn, dan zullen we daarop zeker reageren. Het is belangrijk om daarbij steeds bij die wetenschappelijke data te blijven. Wat weten we nu echt en wat nog niet? Soms worden zulke discussies erg politiek en dat is lastig, maar we kunnen wel blijven wijzen op de feiten.
Is er verder nog iets waar je in het bijzonder op gaat letten de komende tijd?
Nou, ik ben super benieuwd naar de eerste data van de klinische studies natuurlijk. Naar wat deze vaccins doen, waartoe ze in staat zijn.
En als je dan als het dossier krijgt hoe, hoe doe je dat, waar scroll je als eerste naartoe?
In elk dossier zit altijd een samenvatting van de productkenmerken. Dat is de basis voor de bijsluiter en daarin staat kort samengevat wat er allemaal bekend is, wat er aangetoond is, wat de risico’s zijn en en wat de werkzaamheid. Dat is bij elke beoordeling het eerste wat ik lees. Daarna ga ik kijken kijken hoe dat onderbouwd is en hoe goed.
Dan wordt er straks zo’n dossier ingediend, mogelijk half november al. Is er al iets te zeggen over hoe snel het oordeel van de EMA klaar kan zijn?
Zo snel mogelijk, zonder dat dat we het gevoel krijgen dat we de kwaliteit niet meer kunnen waarborgen. We hebben er heel veel mensen op gezet en het weekend is dan even niet meer heilig. Het hele idee van die rolling review is dat je start met beoordelen van het dossier terwijl de studies in mensen nog in volle gang zijn. In theorie is bijna alles al klaar wanneer die laatste druppel binnenkomt.
In dat geval zou het een kwestie van weken zijn, niet van maanden?
Mogelijk ja, hopelijk geen maanden. Het kan dat er nog grote vragen zijn, dan duurt het langer. Dat hopen we met de rolling review al voor te zijn. Maar het is afwachten wat er straks binnenkomt.
