Waarom is het beter om eerst bloedonderzoek te doen?
‘One-size-fits-all is nu de gangbare methode, maar bij COPD werkt dat niet. Bepaal de hoeveelheid eosinofiele cellen in het bloed en kijk naar het aantal exacerbaties. In de KRONOS-studie¹ kwam naar voren dat matig tot ernstige COPD-patiënten, met en zonder exacerbaties in het verleden, het toch goed doen op inhalatiesteroïden. Als ze maar meer eosinofiele cellen hebben, dat is het belangrijkste. Dat ontdek je via bloedonderzoek. Daarbij is ook de kwaliteit van leven en verbetering in de longfunctie belangrijk. Volgens de GOLD² classificatie hebben COPD-patiënten zonder exacerbaties label B, de inhalatiesteroïden zijn alleen voor de groep E met exacerbaties en eosinofiele cellen weggelegd, volgens de laatste revisie van GOLD.’
COPD patiënten zonder exacerbaties, maar wel veel klachten met een slechte longfunctie, zitten volgens de GOLD-richtlijn in groep B en mogen geen inhalatiesteroïde krijgen. Ze moeten wachten op een exacerbatie krijgen, die soms zelfs zo heftig kan zijn dat een opname voor nodig is. Daar is nu veel discussie over en daarom is het belangrijk dat in de KRONOS-studie alle COPD-patiënten zowel met en zonder exacerbaties in het voorgaande jaar zijn meegenomen. Als COPD-patiënten klachten hebben, kun je de hoeveelheid eosinofiele cellen in het bloed bepalen. Als dat boven de 250 cellen per microliter ligt, dan is een patiënt wellicht beter af bij het gebruik van inhalatiecorticosteroïden. Die grenswaarde is nog arbitrair en daar is wellicht nog verder onderzoek voor nodig. Het fijne is wel dat als een patiënt minder eosinofiele cellen in zijn bloed heeft, dat je daar dan niet over hoeft na te denken.’
‘Ook zijn astma en COPD geen diagnoses, maar verzamelnamen. Het is belangrijk dat er dan goed onderzocht welke problemen hieraan ten grondslag liggen. Komen die klachten van benauwdheid door allergie, met of zonder eosinofiele cellen in het bloed of het sputum, met of zonder een hoog stikstofoxide (NO) in de uitademingslucht. Misschien hebben ze wel comorbiditeiten zoals neuspoliepen. Zo proberen we die astmapatiënten op basis van een aantal kenmerken beter te begrijpen. Bij COPD proberen we dat ook, maar lopen we wat achter. Het wordt wel steeds duidelijker dat een subgroep van COPD-patiënten ontstekingen heeft in hun luchtwegen die gekenmerkt worden door eosinofiele cellen. Die reageren weer goed op inhalatiecorticosteroïden.’
Welke patiënten hebben meer voordeel bij het gebruik van LAMA/LABA en ICS?
‘Toen de inhalatiesteroïden voor astma beschikbaar kwamen, bleken die heel effectief. De verwachting was dat dat bij COPD ook het geval zou zijn. Uit de eerste studies daarover bleek dat je op de korte termijn beter af was, maar op de lange termijn gaat de achteruitgang van longfunctie net zo snel. De inhalatiesteroïden bleken weinig effect te hebben op de achteruitgang van longfunctie, maar wel effectief te zijn bij mensen met meerdere exacerbaties per jaar. Dan zou je de inhalatiesteroïden wel kunnen overwegen. De FLAME-studie³ liet zien dat LABA/LAMA zeker zo effectief was als LABA/ICS en gezien de bijwerkingen van ICS kreeg lABA/LAMA een belangrijkere plek in de richtlijnen. Latere studies laten zien dat ICS juist effectiever zijn bij hoog bloed EOS en dan wegen de voordelen op tegen de nadelen. ‘Die Flame-studie was belangrijk, want het heeft de richtlijnen ook wat doen veranderen. Met inhalatiesteroïde heb je een wat hogere kans op bijwerkingen, zoals de kans op een infectie of een longontsteking in plaats van een gewone longaanval. De rol van inhalatiesteroïden kreeg bij COPD-patiënten een minder goede plek. Het was alleen nog gereserveerd voor COPD-patiënten met wat astmatische kenmerken of astma-COPD overlap.’
Wat is de rol van eosinofiele cellen?
‘Naarmate je meer eosinofiele cellen in je bloed hebt, wordt het voordeel van een steroïd bevattende behandeling veel groter. Dit bleek ook uit de IMPACT en ETHOS-studies4. Bij COPD-patiënten met meer dan 150 eosinofiele cellen in hun bloed, zie je al gunstig effect van het toevoegen van een steroid aan de behandeling. Onder de 150 is dat effect veel minder duidelijk, misschien ook wat dubieus. Dat was heel anders dan bij de FLAME-studie. Dat komt denk ik door twee punten: in de FLAME-studie werd een LABA-LAMA van fabrikant A, maar ook in een andere inhaler werd vergeleken met een discus van fabrikant B. De LABA en de inhaler waren verschillend. Het tweede is dat COPD-patiënten in die studie werden geïncludeerd, maar dan kregen ze vooraf een maand lang behandeling met alleen een luchtwegverruimer. De inhalatiecorticosteroïde werd er al afgehaald. Maar mensen die een ICS gebruiken en die merkten dat het zonder die ICS veel slechter gaat, krijgen in die periode juist meer klachten en vallen dus al uit voordat de studie begonnen is. Je raakt dan mensen kwijt die het slechtste zijn en het meeste baat hebben bij een inhalatiesteroïd. Dat is al voordat je de vergelijkende behandeling begint en is dus ten nadele van de steroïd bevattende behandeling.’
‘Na de FLAME-studie volgden er meer onderzoeken, ook gedreven door de nieuwe ontwikkelingen in de inhalatietherapie. De inhalatiecorticosteroïden, LABA’s en LAMA’s werden samengevoegd in één inhaler: triple therapie. Er zijn twee grote studies gedaan over de impact van triple therapie bij COPD: IMPACT en ETHOS. Die vergeleken ICS-LABA en ICS-LAMA met de triple. Het cohort hiervoor waren vaak patiënten met veel exacerbaties in het verleden en vaak ook met een wat lagere longfunctie, dus ernstige COPD met meerdere exacerbaties. De resultaten uit die studies waren toch enigszins verrassend. Dezelfde ICS-LABA in dezelfde inhaler van dezelfde fabrikant was hier effectiever dan de LABA-LAMA in het afremmen van exacerbaties. De triple bleek echter nog effectiever. Het toevoegen van de LAMA heeft dan nog extra zin.’
‘De rol van inhalatiesteroïde is er nog steeds, maar je doet genexpressie profilering van COPD. We kijken nu verder naar voorspellers van de steroïdrespons. En hoe kunnen we die voorspelling nog verder verbeteren, want die eosinofiele inflammatie reageert goed op steroïde maar het gaat waarschijnlijk ook om eosinofiele inflammatie in de long zelf. Bloed is daar weer een afgeleide van. Hoe kun je dat nog veel beter voorspellen? Daar doen wij in Groningen onderzoek naar. We kijken naar nieuwe voorspellers op basis van genetische studies, genetische screening en profilering. Met gen- en eiwitprofielen proberen we een betere voorspelling te krijgen voor de juiste behandeling voor de juiste patiënt. Dan gaat het om inhalatiesteroïde, maar ook voor andere, nieuwere behandelingen.’
Uitkomsten van het subcohort in KRONOS onder COPD-patiënten zonder recente exacerbaties¹
Doel: In de fase III, 24 weken durende KRONOS studie (NCT02497001), verminderde drievoudige therapie met budesonide/glycopyrrolaat/formoterol fumaraat dosisinhalator (BGF MDI) de exacerbatiepercentages versus glycopyrrolaat/formoterol fumaraat (GFF) MDI bij patiënten met matig-ernstige chronisch obstructieve longziekte (COPD) en geen voorgeschiedenis van
exacerbaties. Wij doen verslag van een post-hocanalyse waarin wordt nagegaan of de waargenomen voordelen het gevolg waren van door patiënten met ≥1 exacerbatie in de 12 maanden voorafgaand aan de studie.
Patiënten en methoden: Patiënten kregen BGF MDI 320/18/9,6 μg, GFF MDI 18/9,6 μg,
budesonide/formoterol fumaraat (BFF) MDI 320/9,6 μg, of budesonide/formoterol fumaraat
droge poederinhalator (BUD/FORM DPI) 400/12 μg tweemaal daags. Post-hocanalyses werden uitgevoerd op exacerbatie- en longfunctieresultaten van patiënten met en zonder een gedocumenteerde exacerbatie in de 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
Resultaten: In totaal had 74% (1411/1896) van de modified-intent-to-treat (mITT) populatie geen
matige/ernstige exacerbaties in de 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek. BGF MDI verminderde exacerbatiecijfers ten opzichte van GFF MDI in de voorafgaande (58%; niet-gecorrigeerd p=0,0003) en geen voorafgaande (48%; niet-gecorrigeerd p=0,0003) periode.
(48%; niet-gecorrigeerd p=0,0001) exacerbaties subgroepen. De omvang van de vermindering van het aantal exacerbaties was over het algemeen vergelijkbaar binnen de subgroepen voor BGF MDI versus BFF MDI en BUD/FORM DPI. In de subgroep eerdere exacerbaties was het risico tijdens de behandeling voor de tijd tot de eerste exacerbatie lager met BGF MDI versus GFF MDI (p=0,0022) en BFF MDI (p=0,0110); uitsluiting van de eerste 30 dagen leverde vergelijkbare resultaten op. De omvang van de vermindering van het aantal exacerbaties voor BGF MDI in vergelijking met GFF MDI nam toe met het aantal eosinofielen.
Conclusie: Bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van exacerbaties in de 12 maanden voorafgaand aan de studie, verminderde BGF MDI het aantal exacerbaties ten opzichte van GFF MDI, wat suggereert dat de resultaten in de totale populatie niet werden veroorzaakt door de kleine subgroep met een voorgeschiedenis van exacerbaties.5
Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):747-758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30232048/
Martinez CH, Curtis JL. Implications of the GOLD COPD Classification and Guidelines. Fed Pract. 2015 Sep. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6375483
Kerkmeijer LGW, Groen VH, Pos FJ, et al. Focal Boost to the Intraprostatic Tumor in External Beam Radiotherapy for Patients With Localized Prostate Cancer: Results From the FLAME Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):787-796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471548/
López-Campos JL, Fernández-Villar A, Ruano-Ravina A. Triple-Therapy Trials for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Methodological Considerations in the Mortality Effect. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Apr 1;203(7):925-926. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8017588/
Martinez FJ, Ferguson GT, Bourne E, et al. Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate Metered Dose Inhaler Improves Exacerbation Outcomes in Patients with COPD without a Recent Exacerbation History: A Subgroup Analysis of KRONOS. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021 Jan 28;16:179-189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542624/
Dit artikel stond eerder in Topic
