Vergeet je je pillen niet? Ongeveer dertien miljoen mensen in Nederland (bron: SFK Stichting Farmaceutische Kengetallen, 2023) gebruiken voorgeschreven medicijnen om ziektes te bestrijden en klachten onder controle te houden: tegen een infectie, om de bloeddruk op peil te krijgen, om pijnen te dempen.
Dat er ook negatieve kanten aan medicijnen kleven, negeren we liever. Toch kunnen ze ernstige bijwerkingen geven. Je kunt er afhankelijk, of verslaafd door raken, mensen kunnen er blijvend lichamelijke en/of psychische schade door oplopen, en sommigen overlijden zelfs door medicijngebruik. Zes à zeven procent van de ziekenhuisopnames is het gevolg van het gebruik van geneesmiddelen.
Genoeg redenen dus om medicijnen zo kort en toegesneden mogelijk voor te schrijven, maar de praktijk is weerbarstig. De meeste pillen zijn een standaardoplossing — one size fits all — wat betekent dat ze qua samenstelling en doses weinig rekening houden met persoonlijke kenmerken en omstandigheden. Een bekend gegeven is dat nieuwe medicijnen vooral getest worden op mannen in een fitte levensfase. Hoe vrouwen op die middelen reageren, of ouderen, daar is nauwelijks iets over bekend. Laat staan over wat de invloed is van andere persoonlijke kenmerken, zoals ras, BMI (body mass index), medische voorgeschiedenis en erfelijkheid. Ook combinaties met andere ziektes en/of medicijnen kunnen een grote rol spelen.
Hoe iemand op bepaalde medicatie reageert, blijkt eigenlijk pas in de praktijk. Iemand krijgt een medicijn – bij ongewenste werkingen wordt het recept eventueel gewijzigd of bijgesteld – opnieuw wordt er gekeken wat de reactie is – en zo verder. Ziekmakende reacties komen vaak pas laat aan het licht, of helemaal niet, simpelweg omdat er geen aandacht voor is. Soms moet het kalf eerst verdrinken voordat de put wordt gedempt.
Gentherapie, nieuwe kankertherapieën, ontstekingsremmende biologicals — in de gezondheidszorg is er steeds meer mogelijk. Des te schrijnender is het dat voorschrijvers vaak een belangrijke, voor de hand liggende oorzaak van gezondheidsellende over het hoofd zien: de voorschrijfcascade.
Domino-effect
Bij een voorschrijf- of medicijncascade worden bijwerkingen van een medicijn als een nieuwe klacht bestempeld, waarvoor dan een nieuw geneesmiddel of behandeling wordt ingezet. Zo ontstaat er een domino-effect: voor de klachten die medicijn A veroorzaakt krijgt patiënt middel B; de bijwerkingen van medicijn B worden tegengegaan met geneesmiddel C; voor de klachten die C geeft, wordt behandeling D ingezet, enzovoort. Zo krijgt de patiënt onnodig — en veel te veel — medicijnen voorgeschreven, al dan gecombineerd met overbodige onderzoeken of ingrepen.
Bij een voorschrijfcascade worden bijwerkingen van een medicijn als een nieuwe klacht bestempeld
Door het regiment pillen dat zo op het aanrecht verschijnt, wordt de patiënt vaak zieker dan hij al was. Niet zelden wordt hij — in de praktijk treft dit lot overigens veel vaker vrouwen dan mannen — als hypochonder of simulant bestempeld, als iemand die ziekteverschijnselen veinst. Zoveel klachten? Dat ‘kan niet’. Geen arts of apotheker die er dan aan denkt dat pillen de boosdoener kunnen zijn. Dit geldt niet voor Fatma Karapinar (42), ziekenhuisapotheker in het MUMC (Maastricht Universitair Medisch Centrum). Al tijdens haar studie raakte ze geïntrigeerd door het fenomeen. Inmiddels doet ze al een vele jaren onderzoek naar veelvoorkomende — haast voorspelbare — voorschrijfcascades, en hoe die herkend en vermeden kunnen worden.
In de officiële medische richtlijnen vindt ze daar vrijwel niets over, vertelt ze, behalve een enkele die overduidelijk is. Karapinar: ‘In medische richtlijnen staat wat we moeten voorschrijven bij welke aandoening, maar ze geven geen informatie over hoe we moeten omgaan met mogelijke ándere, minder gebruikelijke werkingen van medicijnen. Hoe herken je die? Moet je dan een dosering verlagen, of een alternatief geneesmiddel voorschrijven?’ Omdat die informatie nauwelijks voorhanden is, sprong Karapinar in dat gat: ‘Wij onderzoeken de medicijncascades en de bijwerkingen die níet herkend worden.’
Uroloog
Lilian (40) is een van de velen die te maken kreeg met een voorschrijfcascade. Toen ze twintig jaar was, kreeg ze het antidepressivum citalopram voorgeschreven. Snel daarna werd ze incontinent — nogal uitzonderlijk voor een jonge vrouw — maar volgens haar arts kwam dat niet door de medicatie: het stond immers niet in de bijsluiter. Onderzoek leverde niets op. Het anti-incontinentiemedicijn dat ze toen kreeg, loste dat probleem wel op, maar er kwamen andere blaasklachten voor in de plaats. Lilian: ‘Volgens de uroloog was het uitgesloten dat die door de pillen kwamen.’
‘Achteraf heb ik veel te lang onnodig antidepressiva geslikt’, zegt ze. ‘Drie jaar geleden heb ik ze afgebouwd en zijn álle blaasproblemen snel verdwenen. Wel ben ik nog steeds ziek van de onttrekkingsverschijnselen van de psychofarmaca (middelen voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen en psychologische problemen, red.). Ik heb er migraine aan overgehouden. Daar krijg ik nu weer medicatie voor.’
Detecteren
Fatma Karapinars onderzoeksteam bestaat uit promovendi in Maastricht en in het OLVG in Amsterdam. Om zoveel mogelijk voorschrijfcascades te detecteren, pluizen ze wetenschappelijke literatuur na en interviewen ze zorgverleners over mogelijke oplossingen. Ook willen ze patiënten interviewen over hun ervaringen (zie onderschrift, red.). De bevindingen worden breed gedeeld, in publicaties, en via onderwijs en nascholing van artsen en apothekers.
Een voorschrijfcascades die wel bekend is, is die bij ACE-remmers, een soort bloeddrukverlagers. Karapinar: ‘Die kunnen een hoestreflex geven. Artsen die dat verband niet zien, schrijven codeïne voor als antihoestmiddel. Maar codeïne werkt niet bij dit soort hoesten. Op haar beurt kan codeïne weer huiduitslag geven, of versuffend werken. Het effectiefst is het om de ACE-remmer vervangen.’
Veel minder bekend is dat een hoge dosering van het antidepressivum venlafaxine (Efexor) hoge bloeddruk kan geven. De patiënt krijgt dan een bloeddrukverlager, terwijl er in principe niets mis is met zijn bloeddruk. Een lagere dosering, of een ander antidepressivum is dan voor veel patiënten een logischere oplossing.’
Jeuk
Waaróm denken artsen en apothekers niet standaard eraan dat medicijnen een rol kunnen spelen, als iemand zich met ‘vreemde’ klachten meldt? Dat blijft onduidelijk. Karapinar: ‘Een bijwerking kan anders uitpakken dan verwacht. Stel je krijgt jeuk, en dat staat niet expliciet in de bijsluiter. De arts vermoedt een allergie en schrijft een antihistaminicum voor. Die denkt er niet aan dat de pillen die je al een poosje slikt de jeuk kunnen veroorzaken.’
‘Wat ook wel gebeurt’, vervolgt ze, ‘is dat iemand jarenlang weinig last van bijwerkingen heeft, maar als er een nieuw middel bij komt hij ineens wel allerlei klachten krijgt. Dan is er een druppel die de emmer doet overlopen.’ Een derde mogelijkheid is dat de balans in het lichaam van de patiënt verandert, waardoor het anders gaat reageren: omdat iemand ouder wordt bijvoorbeeld, of omdat de nieren minder goed gaan werken. ‘Wie al jaren een medicijn slikt, kan dan toch ineens klachten ontwikkelen. De arts en de patiënt zijn er dan niet meer op bedacht dat medicijnen nog een rol kunnen spelen.’
Geheugenproblemen
Hoe vaak voorschrijfcascades voorkomen, is onbekend. Wat de kosten zijn van al die onnodige en verkeerd voorgeschreven medicijnen, weten we al helemaal niet. Denk alleen al aan wat veel ouderen zoal slikken. Geheugenproblemen en evenwichtsstoornissen, obstipatie en misselijkheid, allerlei klachten worden al snel toegeschreven aan de leeftijd. Of dat altijd zo is, is nog maar de vraag. Fatma Karapinar: ‘Daar mogen we niet klakkeloos vanuit gaan. Ze kunnen net zo goed een gevolg van medicatie zijn. Wel is het ingewikkeld dat ouderen vaak meerdere geneesmiddelen gebruiken.’ Zoek dan maar uit welke daarvan de duizeligheid veroorzaakt. Veel zorgverleners durven er niet op in te grijpen.
Vooral mensen die psychofarmaca slikken, belanden vaak in een voorschrijfcascade. Marjan werkt in de ggz (geestelijke gezondheidszorg). Ze vertelt: ‘Ik zie dat mensen de vreselijkste bijwerkingen krijgen en telkens meer pillen. Ze vallen om, raken gedesoriënteerd, krijgen tremors. Maar die bijwerkingen worden niet erg serieus genomen, omdat de patiënten psychisch ziek zijn. De gedachte is toch: onze cliënten zijn sowieso ongezond, ze leven korter, het ligt niet aan de medicijnen.’
Door het grote aantal soorten geneesmiddelen zijn er allerlei bij- en wisselwerkingen mogelijk. Een aantal voorschrijfcascades kan worden ontrafeld en beschreven, maar verreweg de meeste niet. Dat weerhoudt Fatma Karapinar er niet van om met het onderzoek door te gaan. ‘Hoe meer ik erin duik, hoe meer er duidelijk worden. Ik verbind er geen einddatum aan, want het blijft doorgaan.’
Moeten artsen en specialisten niet altijd óók aan mogelijke effecten van geneesmiddelen denken, als ze een diagnose stellen? Oók als daarover niets in de bijsluiter staat? Ook als Farmacotherapeutisch Kompas, de bijbel voor medische professionals, er niets over meldt? ‘Internationaal wordt dat inderdaad geadviseerd’, bevestigt Fatma Karapinar. ‘Medicijnen kunnen bij iedereen heel verschillend werken. Dus moeten we áltijd kijken of geneesmiddelen mogelijk een rol spelen. Onze systemen zouden bij een nieuwe klacht duidelijk moeten maken welke geneesmiddelen mogelijk veroorzakers kunnen zijn. Bovendien vind ik dat patiënten meer handvatten moeten krijgen, om te beginnen met veel duidelijkere bijsluiters. Daar denken we in ons onderzoek ook over na.’
DNA-pas
Hoe prettig zou het zijn als je tevoren weet of een geneesmiddel aanslaat, en of de kans groot is dat je er bijwerkingen van krijgt. Dat is geen toekomstmuziek: met behulp van een DNA-profiel kan in veel gevallen worden bepaald hoe een medicijn bij iemand uitpakt.
Kort gezegd werkt het zo: om te kunnen werken moeten veel medicijnen in ons lichaam worden omgezet. Leverenzymen spelen hierbij een cruciale rol. Gebeurt de metabolisatie niet, te snel, of minder snel dan de bedoeling is, dan kunnen er allerlei problemen ontstaan. Dat kunnen bijwerkingen zijn, maar zelfs een overlijden tot gevolg hebben. Echter door onze genetische verschillen werken leverenzymen niet bij iedereen hetzelfde. Hierdoor reageren we verschillend op geneesmiddelen.
Met een DNA-analyse wordt de activiteit van de individuele leverenzymen bepaald. Door de medicijndosering daar goed op af te stemmen, neemt het risico op een ernstige bijwerking met dertig procent af. De nodige informatie over je leverenzymen krijg je op de DNA-pas: een plastic kaartje van creditcardformaat. Inmiddels zijn er ook apps voor je DNA-profiel.
Door voorschrijven op het DNA van de patiënt af te stemmen neemt het risico op ernstige bijwerkingen met dertig procent af
Jesse Swen (45), hoogleraar klinische farmacie en ziekenhuisapotheker in het Leids universitair medisch centrum (LUMC), is al een jaar of twintig betrokken bij onderzoek naar DNA-profielen die een rol spelen bij medicijngebruik. Hij vertelt: ‘Meer dan de helft van alle medicijnen wordt door leverenzymen omgezet of afgebroken. Het enzym CYP2D6 bijvoorbeeld metaboliseert bijna een kwart van alle geneesmiddelen — onder andere opiaten zoals tramadol en oxycodon, en middelen tegen hartritmestoornissen.’
Toch is bij één op de tien à twintig Nederlanders CYP2D6 niet actief, vertelt hij, en bij twee procent is dit enzym juist zeer actief. Wat dit in de praktijk betekent? Swen: ‘CYP2D6 zet bijvoorbeeld codeïne — dat vroeger als pijnstiller werd gegeven — om in morfine. Maar als je een poor metabolizer bent, gebeurt dat niet, dan heb je niets aan die pijnstiller. Bij iemand die ultra rapid metabolizer is, gebeurt het juist té goed, die krijgt dan in feite een overdosis morfine.’
Genoom
Swen vervolgt: ‘Toen begin deze eeuw voor het eerst het humane genoom geheel in kaart werd gebracht, dachten we dat we binnen een paar jaar patiënten aan de hand van hun DNA-profiel de juiste interventie konden aanbieden. Dat was iets te voorbarig gedacht. Geneeskunde op maat heeft meer haken en ogen.’
‘Van veel geneesmiddelen is al beschreven welk enzym er een rol bij kán spelen. In een multidisciplinaire werkgroep hebben we in de afgelopen jaren literatuuronderzoek gedaan en adviezen opgesteld die rekening houden met het genetisch profiel. Die adviezen zijn in Europees verband onderzocht onder bijna zevenduizend patiënten, en de resultaten zijn vorig jaar gepubliceerd. Voor de 39 medicijnen die in deze studie zijn onderzocht is hierdoor bewijs dat een farmacogenetische test nuttig is. Voor al die andere medicijnen, kan dit ook het geval zijn, maar zijn er nog geen klinische data die dat aantonen.’
Een belangrijke conclusie is dat DNA-passen inderdaad kunnen helpen om het aantal bijwerkingen naar beneden te krijgen. Swen: ‘We hopen ook aan te tonen dat een farmacogenetisch profiel kan helpen de zorgkosten te verlagen.’
Een voorbeeld van een geneesmiddel met zo’n advies is het antibloedstollingsmiddel Clopidogrel. Dat moet in het lichaam worden omgezet in een stof die ervoor zorgt dat bloedplaatjes niet aan elkaar plakken en stolsels kunnen vormen. Swen: ‘Het blijkt dat dertig procent van de mensen in Nederland dat minder goed kan, en een paar procent zelfs helemaal niet. Twee grote studies laten zien dat als we rekening houden met het CYP2C19-genotype en de betreffende patiënten een andere behandeling geven, we voorkomen dat ze opnieuw stolsels krijgen.’
‘Levensreddend is het voorbeeld dat dikkedarm- en borstkanker vaak behandeld worden met chemotherapie. Onder andere vaak met de geneesmiddelen Capecitabine en 5-FU. Die kúnnen echter ook ernstige toxiciteit geven: één procent van de patiënten overlijdt er zelfs door. Dit is te voorkomen door varianten in het DPYD-gen te testen. Drie tot vijf procent van de Kaukasische populatie (algemeen fysieke type van onder andere een deel van de oorspronkelijke bevolking van Europa, red.) blijkt een variant in het DPYD-gen te hebben die leidt tot verminderde enzymactiviteit. Minder dan één procent heeft zelfs helemaal geen hierbij horende enzymactiviteit.’
Kosten
Een DNA-analyse kost tussen twee- en driehonderd euro en wordt door steeds meer laboratoria in Nederland aangeboden. Is het niet veel effectiever als iedere Nederlander zo’n pas kan krijgen? Door preciezer medicijnen voor te schrijven, kan Nederland waarschijnlijk miljoenen euro’s besparen.
Swen denkt ook dat het kosteneffectief zou zijn. ‘Bijvoorbeeld bij psychofarmaca, die veel bijwerkingen kunnen geven. Een deel van al die bijwerkingen kunnen we voorkomen. Alleen dat al rechtvaardigt volgens mij de kosten van de DNA-testen.
Ook kunnen medicijnvoorschrijfcascades, zoals die eerder in dit artikel aan de orde kwamen, door DNA-onderzoek worden voorkomen, beaamt Jesse Swen: ‘Wanneer we rekening houden met het genetische profiel van de patiënt kunnen we de eerste bijwerking mogelijk al voor zijn, en zo voorkomen dat er onterecht andere medicijnen worden voorgeschreven.
Actueel interessant is het feit dat ook een infectie invloed heeft op de snelheid waarmee een geneesmiddel door het lichaam wordt afgebroken. Nu er steeds meer bekend wordt over postinfectieuze syndromen, zoals post-covid en ME, wat betekent dit voor de DNA-analyse? Swen: ‘De activiteit van leverenzymen gaat door inflammatie naar beneden. Het is nog niet goed uitgezocht of, en op welke wijze dat met genetica te maken heeft. We willen ons daar ook in verdiepen. Er is nog veel dat we niet weten. We gaan zeker nog veel belangrijke verbanden ontdekken de komende jaren.’
Fatma Karapinar-Çarkit (42) is sinds een klein jaar ziekenhuisapotheker en epidemioloog in het Maastricht universitair medisch centrum (MUMC). Hiervoor werkte ze ruim zestien jaar bij het OLVG in Amsterdam, waar ze haar onderzoek naar voorschrijfcascades begon, samen met onderzoekers in Amsterdam UMC en UMC Groningen. In het MUMC zet ze dit voort. Het onderzoek naar het herkennen en aanpakken van bijwerkingen die voorschrijfcascades in de gezondheidszorg veroorzaken, won in 2023 de Marja van Dieijen Award ter waarde van 25.000 euro.
Jesse Swen (45) is ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Leids universitair medisch centrum (LUMC); in het klinisch farmaceutisch lab, waar hij hoofd van is, vindt ook DNA-onderzoek plaats. Daarnaast is Jesse Swen hoogleraar klinische farmacie.
– Wie duidelijke voorschrijfcascades heeft, of had, kan meedoen met het onderzoek van Fatma Karapinar . Mail naar voorschrijfcascades@mumc.nl met uw naam, leeftijd, de volgorde van de geneesmiddelen en hoe u erachter kwam dat er sprake was van een cascade.
Disclaimer: stop niet uit eigen beweging met medicijngebruik, maar overleg met uw zorgverlener.
Lilian en Marjan heten in werkelijkheid anders, hun namen en adressen zijn bij de redactie bekend.
