Het is september 2003. Natuurkundige Frans Saris is op het bruiloftsfeest van zijn jongste zoon. Tussen de pratende en lachende gasten kijkt hij naar zijn vrouw. Er is iets aan de hand. Al een tijdje. Aan het eind van de avond zegt hij tegen zijn oudste zoon: ‘Het gaat niet goed met Pien.’ Zijn zoon antwoordt: ‘Ik ben blij dat je het zegt, want ik maak me ook zorgen. Ze is aan het dementeren.’ ‘Nee’, zegt Saris. ‘Dat is het niet.’
Ze zijn al bijna vijftig jaar samen. Frans, dan nog hoogleraar duurzame energie en decaan van de faculteit wiskunde en natuurwetenschappen in Leiden en zijn Pien, docent Engels. Zij – nieuwsgierig, stralend, creatief – is de liefde van zijn leven. Maar haar vrolijke karakter verandert. Alles lijkt moeizamer te gaan. Om haar af te leiden, koopt Frans een camper. Samen reizen ze langs de hele noordelijke kust van de Middellandse Zee. Totdat het niet meer gaat. Pien kan de dag niet meer overzien. Elke ochtend slaat de paniek toe. Het lukt haar niet meer om het leven te organiseren. Opstaan, aankleden, boodschappen doen, eten koken: al die eerder zo gewone, dagelijkse handelingen zijn opeens ingewikkeld geworden.
Er volgt onderzoek in het ziekenhuis. Een MRI-scan wijst uit dat het mis is. Er ontbreken allerlei neurologische verbindingen in het brein. De neuroloog wil meer onderzoek doen om te weten te komen of het alzheimer is of toch een andere vorm van dementie. Nee, dank u, zegt Frans Saris. Daar wil hij zijn vrouw niet mee confronteren. Deze intelligente, krachtige, onafhankelijke vrouw wil hij niet verder pijnigen. Een geneesmiddel is er toch niet. Het woord dementie wordt nooit uitgesproken. Onderling hebben ze het over ‘een beschadiging van de hersenen’. Dat is erg genoeg.
De dagelijkse stress wordt steeds groter bij Pien. Ze verzet zich tegen haar ziekte. Soms brult ze door de kamer: ‘Ik ben dood!’ Er zijn pillen nodig om haar te kalmeren. Vier stuks oxazepam per dag. Als ze ’s nachts te onrustig is, houdt Frans haar in zijn armen. Geen moment overweegt hij om haar in een verpleeghuis te laten opnemen. In plaats daarvan huurt hij vier zorgverleners in, die om beurten voor haar zorgen. Zoals Glory, een Nigeriaanse vluchtelinge, die zijn vrouw kan verleiden om de salsa met haar te dansen. En de Marokkaanse Esma, die haar eindeloos knuffelt. Het zet de wetenschapper in Saris aan het denken. Misschien, peinst hij, hebben patiënten met dementie wel een tekort aan het ‘knuffelhormoon’ oxytocine, het stofje in de hersenen dat voor gevoelens van vertrouwen en verbondenheid zorgt. De ziekte genezen kan niet. Maar als hij oxytocine kan toedienen, zou zijn vrouw dan minder last hebben van die verschrikkelijke stress?
Oorzaak & gevolg
Op zichzelf geen gekke gedachte, zegt Adam Cohen, hoogleraar farmacologie aan het Leids Universitair Centrum (LUMC). Al duizenden jaren experimenteren mensen met causaliteit, oftewel oorzaak en gevolg. Zo ontstaan wetenschappelijke theorieën: je bedenkt een hypothese en toetst die aan de praktijk. Soms leidt dat tot een ontdekking, zoals in 1928. De Londense bacterioloog Alexander Fleming treft als hij terugkomt van vakantie een rommelige werktafel aan in het laboratorium in St. Mary’s Hospital. Bij het bestuderen van koloniën van de bacterie Staphylococcus aureus ziet hij dat de schimmel Penicillium notatum zijn petrischaaltjes heeft besmet. Onder de microscoop blijkt tot zijn verbazing dat de schimmel de groei van de Staphylococcen lijkt af te remmen. Fleming heeft niet de middelen en de kennis om het actieve ingrediënt uit de schimmel te isoleren, maar Howard Florey, professor in de pathologie, tien jaar later wel. Hij infecteert vijftig muizen met een dodelijke stafylokok. De helft van de muizen sterft aan sepsis, bloedvergiftiging. De rest, die penicilline hadden gekregen, overleeft.
En dan, in september 1940, haalt de 48-jarige politieagent Albert Alexander in Oxford zijn mond open aan een rozenstruik in zijn tuin. Aan het eind van de maand is de schram geïnfecteerd met stafylokokken en streptokokken. Zijn gezicht is bedekt met etterende plekken. Eén oog moet worden verwijderd. Uiteindelijk wordt Florey erbij gehaald. Hij ziet zijn kans voor een uniek experiment en spuit penicilline in de bloedbaan van de doodzieke agent. Binnen 24 uur zakt de koorts, krijgt Alexander weer trek en begint de infectie te genezen. ‘Helaas was de voorraad penicilline na vijf dagen uitgeput en overleed de patiënt alsnog’, zegt Cohen, ‘maar toch was het experiment geslaagd. Het legde de basis voor de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel tegen infecties.’
Een ander beroemd individueel experiment voert de Australische arts Barry Marshall uit in de vroege jaren tachtig van de vorige eeuw. Hij heeft de hypothese ontwikkeld dat de bacterie Helicobacter pylori maagzweren veroorzaakt, terwijl in de medische wereld stress als oorzaak wordt gezien. Na mislukte pogingen om biggetjes te infecteren, slikt Marshall zelf een H. pylori-kweek. Niet lang daarna raakt zijn maagwand ernstig ontstoken. Hij geneest zichzelf met een combinatie van antibiotica en het zout bismut. Maar artsen houden vast aan wat ze tijdens hun opleiding hebben geleerd: maagzweren bestrijd je door de productie van maagzuur te remmen. Het kost nog dertien jaar en veel extra wetenschappelijk bewijs voor Marshall van het Centre for Disease Control and Prevention (CDC) gelijk krijgt. In 2005 ontvangen hij en zijn collega Robin Warren de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde voor de medische doorbraak.
Frans Saris gaat met zijn idee naar Ron de Kloet, gepensioneerd hoogleraar psychofarmaca aan het LUMC en oud-voorzitter van Alzheimer Nederland. Kent hij een manier om oxytocine toe te dienen? Saris en De Kloet voeren een lang gesprek. De Kloet vertelt Saris jaren geleden proeven te hebben gedaan met het inspuiten van oxytocine. Die experimenten mislukten. De lever bleek het stofje af te breken voor het zijn werk kon doen. Je moet de productie in de hersenen zelf stimuleren, concludeert Saris. Maar hoe? Op het internet vindt hij een voedingssupplement dat belooft precies dat te doen. ‘Probeer het maar’, zegt De Kloet. ‘Jij bent de pionier.’ ‘Het probleem is’, zegt hoogleraar Cohen, ‘dat er maar weinig succesvolle experimenten met één individu zijn in de geneeskunde. De meeste theorieën zijn gebaseerd op magisch denken. En als we een bepaald effect verwachten, zijn we daar moeilijk vanaf te brengen.’
Daarom is in de wetenschap de gerandomiseerde gecontroleerde studie heilig. Proefpersonen worden willekeurig verdeeld in twee groepen. De ene groep wordt behandeld met een geneesmiddel, de andere krijgt bijvoorbeeld een placebo, een neppil. De proefpersonen weten niet welk middel ze krijgen. Het mooiste is als ook de wetenschappers dat niet weten, om zo veel mogelijk te voorkomen dat verwachtingen de uitkomsten beïnvloeden. Het onderzoek wordt dan dubbelblind uitgevoerd. Maar dat wordt lang niet altijd gedaan. In de wetenschap hebben dergelijke studies een hoge vlucht genomen: elk jaar worden er meer dan tienduizend gepubliceerd. En elke studie kost minimaal honderdduizend euro.
Maar de Griekse epidemioloog John Ioannidis, die zijn levenswerk heeft gemaakt van onderzoek naar ‘doorbraken’, waarschuwt dat veel uitkomsten niet deugen. Ze zijn vaak gebaseerd op de positieve verwachtingen van de onderzoekers. Of de onderzoeksopzet schiet tekort: het aantal proefpersonen is te klein of de eindpunten zijn aangepast aan de uitkomsten. Ook is de patiënt in de spreekkamer vrijwel nooit vergelijkbaar met de proefpersoon in de studie. De meeste deelnemers aan studies zijn blanke, gezonde witte mannen. Ben je een vrouw van 75 met een of meer chronische ziektes, dan heb je pech: of een bepaalde behandeling voor jou werkt, veilig is en zo min mogelijk bijwerkingen geeft, is dan een kwestie van uitproberen. Zo is de volgende situatie ontstaan: op elke persoon bij wie een geneesmiddel werkt, heeft datzelfde middel geen effect bij drie tot vierentwintig mensen, terwijl het wel bijwerkingen kan veroorzaken. Toch krijgen al die mensen dat specifieke geneesmiddel voorgeschreven: we weten nu eenmaal van tevoren niet bij wie een middel wel en bij wie het niet zal helpen.
Precisiegeneeskunde
Vandaar dat er steeds meer stemmen opgaan om vaker een N=1-studie uit te voeren: een individueel onderzoek met de patiënt in de spreekkamer van de arts. Zeker nu er steeds meer aandacht is voor personalized medicine (precisiegeneeskunde) is een ander type wetenschappelijk onderzoek nodig, zeggen sommige wetenschappers, onderzoek dat zich focust op het individu en niet op het gemiddelde. Nicholas J. Schork, hoogleraar psychiatrie en biostatisticus, pleitte daar in 2015 al voor in Nature. Want de huidige trials zijn op z’n best inefficiënt te noemen, stelt hij. Er zijn duizenden proefpersonen voor nodig en er wordt geen rekening gehouden met genetische variaties tussen mensen.
Olaf Dekkers, klinisch epidemioloog en hoogleraar interne geneeskunde aan het LUMC, is gecharmeerd van het idee om meer N=1-trials in de dagelijkse praktijk op te zetten. Hij noemt een voorbeeld: ‘Veel mensen met een iets te traag werkende schildklier rapporteren klachten als chronische vermoeidheid en concentratieproblemen. Je zou ze een beetje schildklierhormoon kunnen voorschrijven. Maar nu is eigenlijk niet duidelijk of dat helpt: de richtlijnen geven onvoldoende antwoord. In zulke gevallen zou de arts tegen de patiënt kunnen zeggen: probeer het eens drie maanden, stop er dan drie maanden mee en kijk wat het verschil is.’
Tegen de zorgverleners houdt hij zijn mond, maar ook zij merken op dat zijn vrouw veranderd is: ze is vrolijker en liever
Frans Saris haalt het voedingssupplement in huis. Elke dag doet hij een capsule in de havermoutpap van zijn echtgenote. Vrijwel direct merkt hij verschil. Tegen de vier zorgverleners houdt hij zijn mond, maar ook zij merken na twee weken op dat zijn vrouw veranderd is: ze is opeens zoveel vrolijker en liever. Verrast door het succes besluit Saris de oxazepam af te bouwen. Dat lukt probleemloos. Als iemand de kamer binnen komt, steekt Pien haar armen uit en straalt.
Wat Dekkers noemt is een informeel onderzoek, niet erg betrouwbaar om werkzaamheid aan te tonen. Jaap Deinum, internist in het Radboudumc, is daarom juist voor het opzetten van formele trials. ‘De term n=1 wordt vaak gebruikt wordt om een probeersel met een behandeling aan te duiden. Maar een echte n=1-trial is volgens strikte regels opgezet: er zijn minstens drie behandelblokken met elk twee behandelperioden waarin twee medicijnen óf een medicijn en een placebo in willekeurige volgorde telkens met elkaar vergeleken worden. De arts noch de patiënt weet welke behandeling de patiënt in elke periode krijgt. En aan het eind van elke behandelperiode wordt het effect van de behandeling op gestandaardiseerde wijze vastgesteld. Zo’n n=1-trial is vooral geschikt om te bepalen of een medicijn effectief is voor de behandeling van een chronische, levenslange aandoening.’
Een voorwaarde is wel, stelt Deinum, dat het medicijn snel werkt en ook snel uitgewerkt is. ‘Anders werkt de eerste behandeling mogelijk nog door in het tweede behandelblok.’ Zelf voert hij officiële N=1-trials uit bij meer dan tien patiënten. ‘En dan kom je veel dichter in de buurt van personalized medicine.’
Interessant, vindt Dekkers, maar: ‘Zo’n formele trial is in de praktijk omslachtig. Je moet een placebo maken, randomiseren: het vraagt nogal wat van zowel arts als patiënt.’
Deinum vindt dat het waard: ‘Ja, een formele N=1-trial opzetten kost tijd en inzet. En ook moeten we nog veel leren over wanneer we het wel en niet kunnen toepassen, maar het kan een prachtige aanvulling zijn op gerandomiseerd onderzoek.’ Deinum doet onder meer een onderzoek naar bijwerkingen van statines, cholesterolverlagers, waarvoor het Nijmeegse ziekenhuis een kleine innovatiesubsidie heeft gekregen. Ook voor zeldzame aandoeningen, die bijna nooit in een klassieke gerandomiseerde trial worden onderzocht omdat er dan te weinig patiënten zijn, leent de N=1-trial zich goed, zegt hij. ‘Soms krijg ik jongens van 18 in mijn spreekkamer met een erfelijke vorm van hoge bloeddruk. Bij zo’n situatie zou iedere dokter een N=1trial moeten overwegen.’ Internist Deinum vindt dat elk ziekenhuis een N=1-trial Centrum zou moeten oprichten. Het Radboudumc is al bijna klaar met een formele medisch-ethische richtlijn speciaal voor dit type onderzoek.
Of het voedingssupplement dat Frans Saris zijn vrouw Pien gaf effect had op haar dementie? Mogelijk berust het op een placebo-effect, denkt Adam Cohen. Saris sluit dat niet uit: ‘Geen onrust meer door reizen en bezoeken buiten de deur, een vast dag-en-nachtritme, het kan allemaal meespelen. En misschien accepteerde ze haar situatie op het laatst wel – en ik ook.’ Haar conditie werd steeds slechter. ‘Maar toch leek zij daar met het oxytocinesupplement veel minder last van te hebben dan daarvoor. Ook was ze veel meer zichzelf.’
Pien Saris-Bertelsmann overleed op 3 februari 2016 aan de gevolgen van een longontsteking.
KADERS:
‘Ideale opzet, weinig gebruikt’
Het idee om een gerandomiseerd experiment bij één enkele patiënt uit te voeren, werd in 1986 geïntroduceerd in New England Journal of Medicine en The Lancet. Bij de McMaster University in Canada werd zelfs een speciale Clinical Service Unit ingericht om het gebruik ervan te bevorderen. In 2006 schreef epidemioloog Jan Vandenbroucke een vlammend pleidooi voor N=1-onderzoek. Hij omschreef dit als ‘de ideale onderzoeksopzet, die te weinig wordt gebruikt’. Tot op de dag van vandaag is de opzet nog altijd sporadisch in medische vaktijdschriften terug te vinden.
Oxytocine tegen stress
Een pufje neusspray met oxytocine dempt de ontwikkeling van posttraumatische stressklachten (PTSS). AMC-onderzoeker Jessie Frijling promoveerde eerder deze maand op dit onderwerp. Bij mensen die in de eerste dagen na het trauma al duidelijk PTSSklachten hadden, bleek dat de toediening van de neusspray met oxytocine tot een half jaar lang minder klachten gaf – een afname van bijna 50 procent.
Dit artikel verscheen op 6 mei 2017 in de Volkskrant (©).
